蔑視阿爾茨海默氏癥的女人可以告訴我們?nèi)绾伪苊馑?/h1>

停止的關(guān)鍵阿爾茨海默氏癥可能與從未患過這種疾病的女性同床共枕。

盡管具有很強的遺傳風(fēng)險,但一名女性攜帶了兩個與晚發(fā)性疾病有關(guān)的罕見遺傳變異的拷貝阿爾茨海默氏癥基督城被稱為APOE3,似乎對這種疾病的認知能力下降有抵抗力。

現(xiàn)在,科學(xué)家們已經(jīng)觀察到具有類似基因突變的小鼠如何對阿爾茨海默氏癥樣疾病做出反應(yīng)。

與人類情況類似,小鼠似乎具有較少的與疾病晚期相關(guān)的神經(jīng)缺陷,關(guān)鍵因素是大腦如何清潔細胞(小膠質(zhì)細胞)對疾病的病理學(xué)有反應(yīng)。

這為阿爾茨海默氏癥治療方法的發(fā)展提供了新的希望,這些治療方法的重點是引發(fā)這些特定反應(yīng)。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究小組表示,這種反應(yīng)有助于打破阿爾茨海默氏癥早期無癥狀階段與認知能力下降晚期之間的聯(lián)系。

兩者都是遺傳的——稱為常染色體顯性遺傳阿爾茨海默病 (ADAD) – 以及阿爾茨海默病的非遺傳形式需要大約 30 年的時間才能發(fā)展。在最初的 20 年左右沒有癥狀淀粉樣蛋白堆積在大腦中慢慢地。

當大腦中的淀粉樣蛋白水平達到臨界點時,幾個破壞性過程開始協(xié)同工作。一種叫做tau的蛋白質(zhì)開始糾結(jié)起來并擴散,減慢大腦的新陳代謝,導(dǎo)致組織萎縮,導(dǎo)致認知能力下降。

“阿爾茨海默氏癥領(lǐng)域最大的懸而未決的問題之一是為什么淀粉樣蛋白積累會導(dǎo)致tau病理學(xué),”神經(jīng)學(xué)家David Holtzman.

“任何保護因素都非常有趣,因為它為我們提供了關(guān)于疾病如何運作的新線索。

哥倫比亞的一個大家庭已經(jīng)與ADAD打交道好幾代人了,有一半的家庭成員在40多歲時開始出現(xiàn)癥狀。在這個家庭的案例中,這種疾病是由一種名為早老素-1,與形成趨勢增加有關(guān)淀粉樣斑塊,淀粉樣蛋白在 20 歲左右開始積聚。

這個家庭中有一個人實現(xiàn)了看似不可能的事情:即使她繼承了早老素-1突變。

這名女子似乎是小組中唯一擁有兩份APOE3克賴斯特徹奇(APOE3ch)副本的人,這是為了解釋她的好運氣。那些只攜帶一個APOE3ch拷貝的人在年輕時仍然表現(xiàn)出認知能力下降的跡象。

2019年的一項研究推測這名婦女的額外突變通過減緩Tau的快速傳播來延遲這一過程。

“這個女人非常非常不尋常,因為她有淀粉樣蛋白病理學(xué),但沒有太多的tau病理學(xué),只有非常輕微的認知癥狀,而且出現(xiàn)得很晚,”Holtzman說解釋.“這向我們表明,她可能掌握著淀粉樣蛋白和tau蛋白之間這種聯(lián)系的線索。

但是,由于這組特定的基因突變只記錄在世界上一個人身上,因此無法確定是否其他因素可能與她非凡的認知健康有關(guān)。

APOE3ch基因如何改變小鼠病理學(xué)的圖形描述。(Chen等,細胞, 2023)

因此,Holtzman及其同事研究了經(jīng)過基因改造以產(chǎn)生過量淀粉樣蛋白的小鼠,并引入了一個具有APOE3ch突變的基因。然后,他們注射了少量的tau蛋白 - 預(yù)計會在已經(jīng)充滿淀粉樣蛋白的大腦中引起問題。

在小鼠模型中,就像在哥倫比亞女性的情況下一樣,tau沒有像預(yù)期的那樣擴散。原因是:淀粉樣斑塊周圍的小膠質(zhì)細胞在清理蛋白質(zhì)方面非?;钴S和有效。

“這些小膠質(zhì)細胞正在吸收tau蛋白并降解它,然后tau蛋白病理學(xué)可以有效地擴散到下一個細胞。霍爾茨曼.

“這阻礙了大部分下游過程;沒有 tau 病理學(xué),您就不會出現(xiàn)神經(jīng)退行性變、萎縮和認知問題。

然而,APOE3ch在遲發(fā)性阿爾茨海默氏癥中的保護作用尚不清楚,并且可能因人的血統(tǒng)或是否涉及其他基因突變而有所不同。該團隊補充說,這是一個需要進一步研究的重要領(lǐng)域。

“如果我們能找到一種方法來模仿APOE基督城突變的影響,”Holtzman說,“我們也許能夠阻止那些已經(jīng)走上阿爾茨海默氏癥癡呆之路的人繼續(xù)沿著這條道路走下去。

該研究已發(fā)表在細胞.

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