簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)揭示了為什么你的下一個(gè)抗生素可能被證明是無(wú)用的

細(xì)菌是隨機(jī)變異的，還是出于某種目的而變異？研究人員一直在一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)一直為這個(gè)難題而困惑.

1943 年，微生物學(xué)家薩爾瓦多·盧里亞 （Salvador Luria） 和物理學(xué)家轉(zhuǎn)為生物學(xué)家馬克斯·德?tīng)柌紖慰?（Max Delbrück）發(fā)明了一個(gè)實(shí)驗(yàn)認(rèn)為細(xì)菌漫無(wú)目的地變異。使用他們的測(cè)試，其他科學(xué)家表明，細(xì)菌可以對(duì)他們以前從未遇到過(guò)的抗生素產(chǎn)生耐藥性。

這盧里亞-德?tīng)柌紖慰藢?shí)驗(yàn)對(duì)科學(xué)產(chǎn)生了重大影響。這些發(fā)現(xiàn)幫助 Luria 和 Delbruck 贏得了1969年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，今天的學(xué)生在生物教室.作為生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家，我一直在研究這個(gè)實(shí)驗(yàn)超過(guò)20年.

幾十年后，這個(gè)實(shí)驗(yàn)提供了今天仍然相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，因?yàn)樗馕吨?xì)菌可以對(duì)尚未開(kāi)發(fā)的抗生素產(chǎn)生耐藥性。

老虎機(jī)和尤里卡時(shí)刻

想象一下，一個(gè)試管中含有生活在營(yíng)養(yǎng)湯中的細(xì)菌。由于其中的細(xì)菌濃度很高，肉湯是渾濁的。添加一個(gè)病毒感染細(xì)菌，也稱(chēng)為噬菌體，進(jìn)入管中殺死大部分細(xì)菌并使肉湯變得清澈。

然而，隨著時(shí)間的推移，將試管保持在有利于細(xì)菌生長(zhǎng)的條件下會(huì)使肉湯再次變得渾濁。這表明細(xì)菌對(duì)噬菌體產(chǎn)生了抗藥性并能夠增殖。

噬菌體在這種變化中扮演了什么角色？

一些科學(xué)家認(rèn)為噬菌體會(huì)刺激細(xì)菌為了生存而變異。其他人則認(rèn)為，細(xì)菌經(jīng)常隨機(jī)變異，而噬菌體抗性變異體的發(fā)展只是一個(gè)幸運(yùn)的結(jié)果.盧里亞和德?tīng)柌紖慰艘呀?jīng)合作了幾個(gè)月來(lái)解決這個(gè)難題，但他們的實(shí)驗(yàn)都沒(méi)有成功。

1943 年 1 月 16 日晚上，Luria 在觀(guān)看同事在老虎機(jī)上中大獎(jiǎng)時(shí)得到了關(guān)于如何破解謎團(tuán)的提示。第二天早上，他匆匆趕到實(shí)驗(yàn)室。

盧里亞的實(shí)驗(yàn)由一些管子和盤(pán)子組成。每個(gè)管子都含有有助于細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)肉湯大腸桿菌繁殖，而每個(gè)培養(yǎng)皿都含有涂有噬菌體的材料。

將一些細(xì)菌放入每個(gè)試管中，并給予兩次機(jī)會(huì)產(chǎn)生噬菌體抗性變體。它們可以在沒(méi)有噬菌體的情況下在試管中發(fā)生突變，或者可以在有噬菌體存在的培養(yǎng)皿中發(fā)生突變。

第二天，Luria將每個(gè)試管中的細(xì)菌轉(zhuǎn)移到一個(gè)裝滿(mǎn)噬菌體的培養(yǎng)皿中。第二天，他計(jì)算了每個(gè)培養(yǎng)皿中耐藥細(xì)菌菌落的數(shù)量。

如果細(xì)菌通過(guò)與噬菌體相互作用而對(duì)噬菌體產(chǎn)生抗性，則管中的任何細(xì)菌都不應(yīng)發(fā)生突變。另一方面，只有少數(shù)細(xì)菌（例如，1000萬(wàn)細(xì)菌中的1種）在轉(zhuǎn)移到含有噬菌體的培養(yǎng)皿中時(shí)會(huì)產(chǎn)生抗性變體。每個(gè)噬菌體抗性變體都會(huì)生長(zhǎng)成一個(gè)菌落，但剩余的細(xì)菌會(huì)因感染而死亡。

如果細(xì)菌獨(dú)立于與噬菌體相互作用而產(chǎn)生耐藥性，則管中的一些細(xì)菌將發(fā)生突變。這是因?yàn)槊看渭?xì)菌在試管中分裂時(shí)，它產(chǎn)生抗性變體的可能性很小。

如果細(xì)菌的起始一代是第一個(gè)發(fā)生突變的，那么至少有一半的細(xì)菌會(huì)在以后的幾代中產(chǎn)生抗藥性。如果第二代細(xì)菌最先發(fā)生突變，那么至少有八分之一的細(xì)菌會(huì)在后代中產(chǎn)生抗藥性。

就像老虎機(jī)中的小額獎(jiǎng)金兌現(xiàn)一樣，后期突變更頻繁地發(fā)生，但產(chǎn)生的耐藥變異較少。像頭獎(jiǎng)一樣，早期突變很少發(fā)生，但會(huì)產(chǎn)生大量的變異。早期突變很少見(jiàn)，因?yàn)樵缙谥挥猩倭考?xì)菌可以突變。

例如，在一項(xiàng) 20 代實(shí)驗(yàn)中，發(fā)生在第 10 代細(xì)菌的突變將產(chǎn)生 1,024 個(gè)噬菌體抗性變體。發(fā)生在第 17 代的突變只會(huì)產(chǎn)生四種噬菌體抗性變體。

在Luria的實(shí)驗(yàn)中，抗性菌落的數(shù)量顯示出與老虎機(jī)兌現(xiàn)相似的模式。大多數(shù)菜肴中沒(méi)有或少量的突變菌落，但有幾個(gè)菜肴含有大量的突變菌落，Luria 認(rèn)為這些菌落是大獎(jiǎng)。這意味著細(xì)菌在與培養(yǎng)皿中的噬菌體相互作用之前就產(chǎn)生了抗性變體。

實(shí)驗(yàn)的遺產(chǎn)

實(shí)驗(yàn)完成后，盧里亞給德?tīng)柌紖慰税l(fā)了一張紙條，請(qǐng)他檢查自己的工作。然后，兩位科學(xué)家一起撰寫(xiě)了經(jīng)典論文描述測(cè)量細(xì)菌突變率的實(shí)驗(yàn)方案和理論框架。

其他科學(xué)家通過(guò)替換噬菌體進(jìn)行了類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)與青霉素和結(jié)核病藥物.同樣，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌不需要遇到抗生素來(lái)獲得對(duì)它的耐藥性。

細(xì)菌依靠隨機(jī)突變來(lái)應(yīng)對(duì)惡劣的、不斷變化的環(huán)境數(shù)百萬(wàn)年來(lái).它們不斷的隨機(jī)突變將導(dǎo)致它們不可避免地產(chǎn)生對(duì)未來(lái)抗生素具有抗藥性的變體。

耐藥性是我們必須接受并繼續(xù)與之抗?fàn)幍纳瞵F(xiàn)實(shí)。

鄭琦，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教授，德克薩斯農(nóng)工大學(xué)

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